Разное

Противоопухолевая химиотерапия
(18 Голосов)
Рейтинг пользователей: / 18
ХудшийЛучший 
Article Index
Противоопухолевая химиотерапия
Классификация противоопухолевых препаратов и цитокинов
Химиорезистентность опухоли
Принципы химиотерапии
All Pages

Разработка и внедрение в клиническую практику первых цитостатических препаратов в 50-х годах прошлого века дали начало химиотерапии злокачественных новообразований в ее современном виде. Выявленное в ходе второй мировой войны цитостатическое действие горчичного газа (1943 г.) привело к появлению в США первого цитостатика - мустаргена, положившего начало алкилирующим препаратам. Наблюдение за стимулирующим действием фолиевой кислоты на клетки лимфобластного лейкоза привело к созданию препаратов, ингибирующих метаболизм фолатов (группа антиметаболитов), что способствовало целенаправленному синтезу цитостатиков. Впрочем, на этом пути сразу же начались обескураживающие неудачи — фенилаланина мустард, разработанный для лечения меланомы с учетом того, что фенилаланин является предшественником меланина, не обнаружил противоопухолевой активности, несмотря на бесспорные теоретические предпосылки.

Результатом внедрения цитостатических препаратов в клиническую практику стало появление способов лечения, позволявших излечивать ряд больных гемобластозами и солидными опухолями.

С годами росло число противоопухолевых препаратов, частью синтезируемых целенаправленно, но в большинстве своем выявляемых эмпирически — путем лабораторных исследований цитотоксичности различных химических соединений, в том числе не предназначенных изначально для использования в медицине («скрининг»). Этот процесс резко замедлился с начала 70-х годов — возможности экстенсивного развития химиотерапии были ограничены состоянием науки того времени.

Основное внимание исследователей в этот период было обращено на оптимизацию использования уже имеющихся в распоряжении онкологов противоопухолевых препаратов. Дальнейшее развитие химиотерапии привело к ее интеграции в программы лечения онкологических больных — наряду с хирургией и лучевой терапией, что позволило добиться замечательных успехов в лечении ранних стадий рака, а в ряде случаев и заметно улучшить результаты лечения больных распространенными формами злокачественных новообразований. Одновременно стали ясны и основные проблемы химиотерапии — проблема токсичности цитостатических препаратов и проблема резистентности опухолевых клеток к действию цитостатиков.

Развитие молекулярной биологии в последнее десятилетие XX века в корне изменило подходы к созданию новых противоопухолевых препаратов. Изучение молекулярных основ клеточного цикла и его регуляции позволило выявить ряд механизмов, опосредующих гибель клетки, а также идентифицировать биологические процессы, лежащие в основе клеточной резистентности к воздействию цитостатиков. Современные биотехнологии позволяют создавать препараты, влияющие на эти механизмы. Преодолен без малого двадцатилетний застой в создании принципиально новых цитостатических препаратов. Создание лекарственных препаратов с заданным молекулярным, генным или биологическим действием положило начало разработке новых терапевтических подходов, целью которых стало воздействие на конкретные специфические механизмы клеточной пролиферации и дифференцировки, а также избирательное действие на опухолевые клетки. Основной целью в настоящее время является поиск терапевтических подходов, которые позволили бы улучшить результаты лечения тех нозологических форм злокачественных новообразований, которые считаются химиорезистентными.

В настоящее время противоопухолевые препараты используются в лечении большинства больных злокачественными новообразованиями — в ряде случаев для радикального лечения (как самостоятельно, так и в составе комбинированного и комплексного лечения), в ряде случаев — с паллиативной целью. Одна только химиотерапия способна излечить до 90% больных хориокарциномой, более 75% больных распространенным раком яичка (после диагностической орхэктомии), до 75% больных распространенными формами лимфогранулематоза, до 50% больных агрессивными неходжкинскими лимфомами.

С другой стороны, цитостатическая терапия практически неэффективна в лечении больных раком почки и малоэффективна в лечении больных раком поджелудочной железы и рядом других злокачественных новообразований.

К сожалению, распространенные формы ряда некоторых опухолей с достаточно высокой чувствительностью к химиотерапии (рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, индолентные неходжкинские лимфомы) не могут быть излечены, несмотря на самые изощренные многокомпонентные режимы лечения и самую агрессивную химиотерапию. Тем не менее химиотерапия позволяет добиваться длительных ремиссий, а также повышает качество жизни больных этой категории.


Классификации цитостатиков носят условный характер, поскольку многие препараты, объединяемые в одну группу, имеют уникальный механизм действия и эффективны в отношении совершенно разных нозологических форм злокачественных новообразований (более того, многие авторы относят одни и те же препараты к разным группам). Тем не менее эти классификации представляют определенный практический интерес — как минимум, в качестве упорядоченного перечня препаратов.

Классификация противоопухолевых препаратов и цитокинов, предложенная ВОЗ

I. Алкилирующие препараты:

1. Алкилсульфонаты (бусульфан, треосульфан).
2. Этиленимины (тиотепа).
3. Производные нитрозомочевины (кармустин, ломустин, мюстофоран, нимустин, стрептозотоцин).
4. Хлорэтиламины (бендамустин, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, трофосфамид).

II. Антиметаболиты:

1. Антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат, ралитрексед).
2. Антагонисты пурина (кладрибин, флударабин, 6-меркаптопурин, пентостатин, тиогуанин).
3. Антагонисты пиримидина (цитарабин, 5-фторурацил, капецитабин, гемцитабин).

III. Алкалоиды растительного происхождения:

1. Подофиллотоксины (этопозид, тенипозид).
2. Таксаны (доцетаксел, паклитаксел).
3. Винка-алкалоиды (винкристин, винбластин, виндезин, винорельбин).

IV. Противоопухолевые антибиотики:

1. Антрациклины (даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митоксантрон).
2. Другие противоопухолевые антибиотики (блеомицин, дактиномицин, митомицин, пликамицин).

V. Другие цитостатики:

1. Производные платины (карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин).
2. Производные камптотецина (иринотекан, топотекан).
3. Другие (альтретамин, амсакрин, L-аспарагиназа, дакарбазин, эстрамустин, гидроксикарбамид, прокарбазин, темозоломид).

VI. Моноклональные антитела (эдерколомаб, ритуксимаб, трастузумаб).

VII. Гормоны:

1. Антиандрогены (бикалутамид, ципротерона ацетат, флутамид).
2. Антиэстрогены (тамоксифен, торемифен, дролоксифен).
3. Ингибиторы ароматазы (форместан, анастрозол, экземестан).
4. Прогестины (медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат).
5. Агонисты LH-RH (бусерелин, госерелин, лейпролеина ацетат, трипторелин).
6. Эстрогены (фосфэстрол, полиэстрадиол).

VIII. Цитокины:

1. Факторы роста (филграстим, ленограстим, молграмостим, эритропоэтин, тромбопоэтин).
2. Интерфероны (а-интерфероны, р-интерфероны, у-интерфероны).
3. Интерлейкины (интерлейкин-2, интерлейкин-3, интерлейкин-П).

Алкилирующие препараты. В основе биологического действия препаратов этой группы лежит реакция алкилирования — присоединения алкильной (метильной) группы цитостатика к молекулам органических соединений, в первую очередь — молекулам ДНК. Алкилирование происходит по позиции 7 гуанина и других оснований, в результате чего образуются аномальные пары оснований. Это приводит к прямому подавлению транскрипции либо к образованию дефектной РНК и синтезу аномальных белков. Фазовой специфичности препараты этой группы не имеют.

Антиметаболиты. Структурная или функциональная схожесть с молекулами-метаболитами позволяет этим препаратам блокировать синтез нуклеотидов и тем самым угнетать синтез ДНК и РНК либо напрямую встраиваться в структуры ДНК и РНК, блокируя процессы репликации ДНК и синтеза белков. Обладают фазовой специфичностью, наиболее активны в S-фазе.

Алкалоиды растительного происхождения. Цитостатический эффект винка-алкалоидов обусловлен деполимеризацией тубулина — белка, входящего в состав микротрубочек веретена митотического деления. Процесс клеточного деления останавливается в фазе митоза. Небольшие дозы винка-алкалоидов могут вызывать обратимую остановку митоза с последующим восстановлением клеточного цикла. Это наблюдение обусловило многочисленные попытки интеграции цитостатиков этой группы в схемы химиотерапии с целью «синхронизации» клеточного цикла.

Таксаны также воздействуют на механизм образования микротрубочек, но несколько иначе — эти препараты способствуют полимеризации тубулина, вызывая образование дефектных микротрубочек и необратимую остановку клеточного деления.

Подофиллотоксины воздействуют на клеточное деление посредством ингибирования топоизомеразы II — фермента, ответственного за изменение формы («раскручивание» и «скручивание») спирали ДНК, необходимое в процессе репликации. Следствием такого ингибирования является блокирование клеточного цикла в фазе G2, т.е. торможение их вступления в митоз.

Противоопухолевые антибиотики. Непосредственно воздействуют на ДНК путем интеркаляции (образование вставок между парами оснований), запускают механизм свободно-радикального окисления с повреждением мембран клеток и внутриклеточных структур, а также ДНК. Нарушение структуры ДНК ведет к нарушению процессов репликации и транскрипции.

Механизмы противоопухолевого действия цитостатиков, не включенных в эти 4 группы, весьма различны. Препараты платины имеют много общего с алкилирующими цитостатиками (ряд авторов относит их именно к этой группе), производные камптотецина (ингибиторы топоизомеразы I) в ряде классификаций относятся к группе алкалоидов растительного происхождения и т.д.


Химиорезистентность опухоли. Основной проблемой химиотерапии является неспособность цитостатиков полностью уничтожить опухоль в большинстве случаев. Проблема химиорезистентности существует при лечении даже наиболее чувствительных форм злокачественных новообразований. Клеточная популяция опухоли весьма гетерогенна, что делает вероятным существование клеточных линий, резистентных к химиотерапии (как минимум, к данному конкретному цитостатику). По мере гибели чувствительных к цитостатикам клеток химиорезистентные штаммы получают избирательное преимущество в росте.

Основными механизмами, позволяющими опухолевой клетке сохранять жизнеспособность, являются:

  1. воспрепятствование проникновению цитостатика внутрь клетки,
  2. ускорение элиминации цитостатика из клетки,
  3. усиление внутриклеточной инактивации цитостатика,
  4. репарация повреждений (включая репарацию ДНК),
  5. нарушение метаболизма цитостатика с образованием активных производных,
  6. активация альтернативных биохимических патогенетических механизмов, не затрагиваемых действием данного цитостатика.

Ряд этих механизмов идентифицирован на молекулярном уровне. Так, выделен транспортный белок Р-170 (Р-гликопротеин, или P-gp), ответственный за элиминацию цитостатиков из клетки (прежде всего речь идет о доксорубицине и винка-алкалоидах). Ген, кодирующий этот белок, получил название гена множественной лекарственной устойчивости (mdr-I). Характерное для значительного числа солидных опухолей выпадение функции гена-супрессора р-53 уже само по себе выводит клетку из-под действия факторов апоптоза, опосредующих гибель клетки под действием цитостатиков. Кроме того, относительно недавно идентифицирован еще один белок множественной лекарственной устойчивости массой 190 кД.

Оценка эффективности противоопухолевого препарата и особенности клинических испытаний в онкологии. Для оценки непосредственной эффективности противоопухолевых препаратов или режимов лечения ВОЗ и Международным противораковым союзом разработаны следующие критерии:

  • полная регрессия — исчезновение всех поражений, подтверждаемое двумя наблюдениями с интервалом не менее 4 нед,
  • частичная регрессия — большее или равное 50% уменьшение опухолевых образований при отсутствии прогрессирования со стороны других очагов поражения либо появления новых,
  • стабилизация — уменьшение опухолевых образований менее чем на 50% при отсутствии новых поражений или увеличение не более чем на 25%, — прогрессирование — большее или равное 25% увеличение размеров одной или более опухолей или появление новых поражений.

Необходимо отметить, что с точки зрения оценки эффективности лечения в целом предпочтение отдается не критериям непосредственной эффективности, а показателям выживаемости и качества жизни. Тем не менее на начальных этапах исследования противоопухолевой активности непосредственный эффект играет очень важную роль.

Противоопухолевый эффект нового препарата и его место в лечении злокачественных новообразований определяются в ходе стандартизованного процесса клинических испытаний, состоящего из трех фаз.

Первая фаза клинических испытаний проводится с целью определить дозу и режим введения нового препарата (или новой комбинации препаратов, или нового способа комбинированного воздействия) для дальнейшего исследования. В исследование включаются больные диссеминированными формами злокачественных новообразований, опухолевый процесс которых резистентен к стандартным режимам лечения. Важным является то, что эти больные должны обладать достаточными функциональными возможностями основных органов и систем.

Начальная доза в большинстве случаев определяется как одна десятая LD10, определенной в эксперименте на животных.

Группа больных (обычно от трех до шести человек) получает препарат в этой дозе с тщательным наблюдением и оценкой переносимости. Если не наблюдается выраженных токсических эффектов, называемых дозолимитирующими, переходят на следующий дозовый уровень — в самых простых случаях этот уровень в два раза выше исходного. Такое ступенчатое повышение дозы исследуемого препарата осуществляется до проявления дозолимитирующей токсичности более чем у трети больных на данном дозовом уровне. В таком случае еще более трех больных получают лечение препаратом в той же дозе — если случаев выраженной токсичности не фиксируется, доза может быть увеличена еще на один уровень. В противном случае увеличение дозы прекращается. Вообще, для дальнейшего изучения (в рамках II фазы клинических испытаний) рекомендуется такая доза препарата, которая вызывает дозолимитирующие токсические эффекты менее чем у трети больных. В ходе I фазы исследования обычно определяются также способ и длительность введения препарата и интервал между курсами.

После определения максимально переносимой дозы препарата, способа введения и интервала между курсами переходят ко II фазе исследования. Основная ее цель — определение противоопухолевого эффекта в отношении конкретной нозологической формы злокачественного новообразования.

В исследование в рамках II фазы в отношении каждой нозологической формы и каждого режима, отобранного в ходе I фазы, обычно включают 25-50 больных. Выбор нозологических форм, в отношении которых исследуется новый препарат или комбинация, как правило, осуществляется с учетом преклинических испытаний на имплантатах тех или иных опухолей у экспериментальных животных и активности препарата, обнаруженной в рамках I фазы клинических испытаний.

Считается необходимым, чтобы у всех больных, отбираемых для II фазы клинических испытаний, имелись измеряемые опухолевые образования. Это позволяет определить непосредственный эффект лечения — то есть сумму полных и частичных клинических регрессий опухолевых очагов.

В тех случаях, когда в двух исследованиях не зарегистрировано случаев регрессии опухоли, препарат считается неэффективным в отношении данной нозологической формы опухоли. В остальных случаях исследования продолжаются для количественной оценки. Непосредственный эффект, превышающий 15%, уже считается достаточным для дальнейших исследований - как в режиме монотерапии, так и в комбинации с препаратами с известной противоопухолевой активностью.

Препарат или комбинация, продемонстрировавшие в исследованиях I и II фазы достаточный противоопухолевый эффект и приемлемую токсичность, отбирается для продолжения исследований в рамках III фазы. III фаза клинических испытаний подразумевает сравнение эффективности и токсичности нового препарата или комбинации со стандартным лечением, эффективность и токсичность которого известны. Исследования в рамках III фазы клинических испытаний всегда являются рандомизированными.

В такие исследования включается большое число больных — как правило, от 100 до 1000, поскольку чем выше число наблюдений, тем больше вероятность выявления существующих различий. Сравнению подвергается сразу целый ряд параметров -непосредственный эффект, выживаемость (как общая, так и безрецидивная), токсичность, качество жизни.

Сравнение этих параметров производится путем статистической обработки. Новый препарат или способ лечения может превосходить стандартный, быть равноэффективным или уступать ему. Критерием является статистическая достоверность различий.


Противоопухолевая химиотерапия должна проводиться врачом, имеющим достаточную квалификацию и опыт работы в этой области онкологии.

Химиотерапия не может быть назначена без морфологической верификации диагноза.

Перед началом химиотерапии должно быть произведено тщательное стадирование опухолевого процесса; в ходе лечения необходима возможность точной оценки его эффективности, а также возможность полноценного мониторинга токсических эффектов.

Химиотерапия может быть назначена только после комплексной оценки возможностей лечения конкретного больного с учетом всех имеющихся в онкологии способов лечения (хирургического, лучевого, биотерапии и т.д.). Оптимальной является совместная выработка тактики лечения врачами разных специальностей.

Перед началом химиотерапии онколог должен определить цель лечения, исходя из возможностей цитостатической терапии данной нозологической формы, степени распространенности опухолевого процесса, возраста больного и функциональных резервов его организма.

Определив цель лечения (излечение или паллиатив), врач переходит непосредственно к выбору препарата или схемы химиотерапии. Выбор препарата осуществляется в соответствии с его эффективностью в лечении данной конкретной формы злокачественного новообразования. Затем определяются доза и режим введения препарата с целью достижения максимального лечебного эффекта без развития тяжелых токсических эффектов. Важным является учет факторов, требующих коррекции дозы цитостатика (функциональные резервы организма больного с учетом особенностей метаболизма химиопрепарата).

В настоящее время монохимиотерапия в качестве первой линии лечения применяется достаточно редко (индолентные лимфомы, хорионэпителиома с хорошим прогнозом, ряд других достаточно редких нозологических форм). Предпочтение отдается комбинированной химиотерапии (полихимиотерапии). Теоретические и экспериментальные предпосылки (воздействие на различные звенья патогенеза опухолевого роста, синергизм действия различных цитостатиков) подтверждаются клинической практикой. Эффективность комбинированной химиотерапии, как правило, выше, чем эффективность монотерапии каким-либо одним препаратом.

При выборе препаратов для комбинированной химиотерапии придерживаются определенных правил:

  1. В комбинацию должны включаться препараты, каждый из которых обладает достаточной активностью в отношении данной нозологической формы злокачественного новообразования.
  2. Необходимо использовать препараты с различным спектром токсических проявлений - в идеале это позволило бы применять каждый из цитостатиков в максимальных дозах, используемых при монотерапии.
  3. Доза препаратов должна быть максимально высокой, а интервал между курсами лечения — минимальным.

Необходимо подчеркнуть, что эти принципы соблюдаются при создании новых режимов комбинированной химиотерапии, каждый из которых перед внедрением в клиническую практику должен пройти клинические испытания в соответствии с приведенными выше правилами.

Помимо химиотерапии как самостоятельного способа лечения злокачественных новообразований (с паллиативной или радикальной целью) выделяют еще две ситуации, в которых химиотерапия является составной частью комплексного или комбинированного лечения: адъювантная и неоадъювантная химиотерапия, а также локальное введение цитостатиков.

Адъювантная (иногда называемая профилактической) химиотерапия назначается после радикальных операций в тех случаях, когда велика вероятность развития рецидива или появления метастазов, либо в тех ситуациях, когда не существует адекватного лечения возможного рецидива или метастазов. Теоретическим обоснованием такого лечения является то, что опухоль малого объема (микрометастазы либо иная микроскопическая резидуальная опухоль) должна быть более чувствительна к химиотерапии. Это объясняется меньшим числом клеточных линий и, соответственно, меньшей вероятностью возникновения химиорезистентных клонов, а также тем, что в опухоли малых размеров больше доля активно делящихся клеток, наиболее чувствительных к цитостатикам. Кроме того, чем меньше опухоль, тем лучше ее кровоснабжение, а соответственно — и доступ цитостатиков. Эти же соображения лежат в основе проведения химиотерапии после циторедуктивных операций, направленных на минимизацию объема остаточной опухоли. Необходимо отметить, что в настоящее время эффективность адъювантной химиотерапии доказана лишь для относительно небольшого числа клинических ситуаций при раке молочной железы, колоректальном раке и ряде опухолей ЦНС (важна не только нозологическая форма, но и стадия заболевания). В тех ситуациях, когда клинические исследования не обнаруживают преимуществ адъювантной химиотерапии перед наблюдением в отношении безрецидивной, а еще важнее — общей выживаемости, такое лечение проводить не следует — даже при высоком риске возврата болезни. Необходимо помнить о том, что сама по себе химиотерапия вызывает серьезные проблемы у больных во время ее проведения, а также может послужить причиной отдаленных осложнений, включая индуцированные злокачественные новообразования.

Неоадъювантная химиотерапия — использование цитостатиков в лечении локальных форм злокачественных новообразований перед хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией. Такой подход позволяет оценить чувствительность опухоли к химиотерапии, сопровождается меньшими токсическими проявлениями, чем применение химиотерапии после облучения, а главное — дает возможность сохранить функцию пораженного органа (гортани, анального сфинктера, мочевого пузыря) или избежать другой калечащей операции (при раке молочной железы, остеогенной саркоме или саркомах мягких тканей).